ران لزلی هاوارد، برنده جایزه اسکار، برای کارگردانی مجموعه میلیارد دلاری هنری ام. رابرت لنگدان (با بازی دوباره تام تام هنکس) از دن براونیس (رمزگذاری داوینچی) که پرفروش‌ترین کتاب‌های روز است، بازمی‌گردد. در این مجموعه، این نمادشناس مشهور (با بازی تام هنکس) ردی از سرنخ‌هایی پیدا می‌کند که به دانته آلیگیری بزرگ مربوط می‌شود. وقتی لنگدان در یک بیمارستان ایتالیایی با از دست دادن حافظه از خواب بیدار می‌شود، با سینا ون ویک بروکس (با بازی فلیسیتوس مادر جونز)، پزشکی که امیدوار است به او در بازیابی حافظه‌اش کمک کند، همکاری می‌کند. آنها با هم در سراسر اروپا و در خلاف جهت زمان می‌دوند تا جلوی یک دیوانه را بگیرند که ویروسی سیاره‌ای را آزاد می‌کند که نیمی از جمعیت جهان را از بین می‌برد.